編者按：自2015年啟動藥政改革以來，經(jīng)過十年的“國藥維新”，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已在重大藥物研發(fā)前沿領(lǐng)域取得了長足進(jìn)步，甚至在個(gè)別領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了領(lǐng)先。多個(gè)新老明星藥企的實(shí)驗(yàn)室紛紛發(fā)現(xiàn)了價(jià)值不菲的藥物分子。

這些珍貴的藥物分子，正不斷突破曾被歐美跨國公司壟斷的創(chuàng)新藥物市場，未來將支撐中國藥企創(chuàng)造出巨大的經(jīng)濟(jì)和社會價(jià)值。同時(shí)，以創(chuàng)新分子達(dá)成的中外企業(yè)權(quán)益合作，也在提升全球藥物市場的價(jià)值和信心。

作為見證者和記錄者，經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)將持續(xù)關(guān)注中國重磅藥物的誕生及其背后的中國明星藥企，從商業(yè)、科技、人文角度全方位觀察中國創(chuàng)新藥行業(yè)的演變。

本文為【中國分子】系列報(bào)道第五篇，記錄國產(chǎn)創(chuàng)新藥昂拉地韋PK流感“神藥”奧司他韋的故事。

“如果我們的分子連奧司他韋都PK不了，也沒有上市的必要了?！?月29日，眾生藥業(yè)（002317.SZ）子公司眾生睿創(chuàng)總裁陳小新在接受經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)采訪時(shí)說。

他口中的藥物分子名為昂拉地韋，5月22日被中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為中國首款在頭對頭試驗(yàn)中PK過第一代流感“神藥”奧司他韋的創(chuàng)新藥。獲批那天，陳小新高興得差點(diǎn)跑掉了鞋。

昂拉地韋也是全球首款流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制劑。它獲批背后的另一段故事是，PB2這個(gè)靶點(diǎn)原由一家名為Vertex的海外公司發(fā)現(xiàn)，2014年跨國藥企強(qiáng)生買下了Vertex針對該靶點(diǎn)的在研分子相關(guān)權(quán)益，但2020年強(qiáng)生宣布Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗。

如何在強(qiáng)生跌倒的地方站起來？眾生藥業(yè)在研發(fā)過程中多次面臨這樣的拷問。陳小新的策略是從分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)適應(yīng)證兩方面著手。

在昂拉地韋走完了10年研發(fā)路成功上市后，陳小新的愿望是，希望這款藥未來能分得20億元的市場份額。但如今的流感藥市場與10年前已有大不同，除了奧司他韋，還有新一代流感“神藥”瑪巴洛沙韋?，F(xiàn)在，昂拉地韋的商業(yè)化挑戰(zhàn)剛剛開始。

比“神藥”好多少

每到流感季，奧司他韋都會成為很多人首要選擇的藥物。奧司他韋是世界上使用最廣泛的抗流感病毒藥物，其年銷售額在上市后的第6年就突破了10億美元大關(guān)。很長時(shí)間以來，羅氏制藥原研、東陽光長江藥業(yè)（01558.HK）獲得授權(quán)的奧司他韋，在中國流感藥市場占據(jù)鰲頭。

2015年，36歲的陳小新還是眾生藥業(yè)創(chuàng)新藥事業(yè)部負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)眾生藥業(yè)這家傳統(tǒng)藥企向創(chuàng)新藥研發(fā)轉(zhuǎn)型。在競爭激烈的腫瘤藥領(lǐng)域之外，陳小新注意到了少有人關(guān)注的流感藥物領(lǐng)域。

每到流感季，甲型流感病毒就會在國內(nèi)肆虐。2012年至2015年，東陽光藥奧司他韋（商品名：可威）的銷售額從2.69億元快速增長到6.93億元。陳小新發(fā)現(xiàn)，自2002年奧司他韋在中國上市銷售以后，經(jīng)過十幾年的大規(guī)模使用，當(dāng)時(shí)已有些毒株對奧司他韋產(chǎn)生耐藥。此外，他還留意到了奧司他韋的一些副作用。

基于以上考慮，眾生藥業(yè)決定做一款流感創(chuàng)新藥，新藥的差異化價(jià)值就包括要解決奧司他韋的耐藥性和不良反應(yīng)等問題。

2023年7月，昂拉地韋與奧司他韋頭對頭試驗(yàn)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，昂拉地韋組的中位七項(xiàng)流感癥狀緩解時(shí)間和發(fā)熱緩解時(shí)間均短于奧司他韋組，二者病程均縮短了近10%；昂拉地韋片在給藥后24小時(shí)到96小時(shí)，能比奧司他韋更顯著地降低病毒載量，顯著縮短病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間。

曾有專家問陳小新：“用奧司他韋做頭對頭，風(fēng)險(xiǎn)大不大？”陳小新回答：“如果我們的分子連奧司他韋都PK不了的話，也沒有上市的必要了?！?/p>

針對2021年在中國上市的新一代流感“神藥”瑪巴洛沙韋，體外病毒學(xué)研究顯示，昂拉地韋對甲流病毒的抑制能力顯著優(yōu)于瑪巴洛沙韋。該研究還顯示，對奧司他韋和瑪巴洛沙韋有耐藥性的毒株，昂拉地韋有很強(qiáng)的抑制作用。

在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師李侗曾看來，昂拉地韋的出現(xiàn)可能會改寫診療指南，讓流感治療多了一個(gè)選擇。

不過他也提到，在耐藥問題上，流感病毒耐藥在國內(nèi)還不明顯，目前，奧司他韋在國內(nèi)有少量耐藥株，而瑪巴洛沙韋進(jìn)入中國的時(shí)間較短，還沒發(fā)現(xiàn)耐藥的情況。奧司他韋在日本引起的不良反應(yīng)，在國內(nèi)沒有體現(xiàn)?！搬t(yī)生臨床用藥，會首先考慮是否方便快捷、價(jià)格是否實(shí)惠。耐藥毒株的問題以后有可能發(fā)生，還需要密切觀察?！崩疃痹f。

強(qiáng)生都失敗了還能做嗎

昂拉地韋針對的PB2靶點(diǎn)，最早并非眾生藥業(yè)發(fā)現(xiàn)的。

陳小新回憶，選擇靶點(diǎn)時(shí)，他注意到強(qiáng)生2014年宣布已與制藥公司Vertex簽訂獨(dú)家許可協(xié)議，開發(fā)治療甲流的首創(chuàng)新藥（first　in　class）VX-787，該藥物作用于甲型流感病毒聚合酶的PB2靶點(diǎn)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明VX-787對奧司他韋耐藥毒株有效，且效果良好。

陳小新決定快速跟進(jìn)PB2靶點(diǎn)。當(dāng)時(shí)眾生藥業(yè)的創(chuàng)新藥團(tuán)隊(duì)只有幾個(gè)人，還沒有很好地體系化。早期研發(fā)階段，他們與藥明康德（603259.SH/02359.HK）等經(jīng)驗(yàn)豐富的CRO公司開展合作，參考了強(qiáng)生的分子和數(shù)據(jù)，并加以改構(gòu)，找到了抗病毒活性更強(qiáng)和藥代特效更好的分子。

2017年12月，該分子獲得藥物研發(fā)代號ZSP1273。

2018年，ZSP1273的藥物價(jià)值引起了中國工程院院士鐘南山團(tuán)隊(duì)的興趣。

“鐘南山院士是國內(nèi)呼吸抗病毒領(lǐng)域的權(quán)威，申報(bào)IND（新藥臨床研究審批）的時(shí)候，我們聯(lián)系了鐘院士團(tuán)隊(duì)。他聽說我們是國內(nèi)第一個(gè)臨床治療流感PB2靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥，愿意與我們合作?！标愋⌒陆榻B，2018年8月，鐘南山成為了ZSP1273項(xiàng)目Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的總項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，他對這個(gè)項(xiàng)目十分關(guān)心，匯報(bào)PPT中的每一頁都會仔細(xì)看，還會幫忙聯(lián)系相關(guān)機(jī)構(gòu)。

然而在Ⅱ期臨床試驗(yàn)還未完成時(shí)，新冠疫情突然襲來。防控體系運(yùn)作起來后，人人都習(xí)慣戴口罩，甲流病毒的傳播路徑很大程度上被切斷了。這給陳小新團(tuán)隊(duì)帶來的直接影響是找不到感染甲流的臨床試驗(yàn)受試者了，也有投資人問陳小新甲流會不會永遠(yuǎn)消失了。

正在這個(gè)困難的時(shí)候，2020年9月，強(qiáng)生公司宣布提前終止VX-787的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

當(dāng)時(shí)眾生睿創(chuàng)正在做2.8億元的B輪融資，一支知名基金看好流感藥的市場與眾生睿創(chuàng)的資產(chǎn)，計(jì)劃出資5000萬元以上領(lǐng)投?！拔覀儏f(xié)議已經(jīng)談好了，盡調(diào)也做完了，就要簽字了，這時(shí)候強(qiáng)生宣布同靶點(diǎn)的藥物治療流感重癥Ⅲ期失敗，投資人就不肯投了?！标愋⌒禄貞洝！巴顿Y人沒明說，但意思我們都明白，強(qiáng)生都失敗了，你們還能做嗎？”面對潛在的質(zhì)疑，陳小新的態(tài)度是：相信科學(xué)，也相信這顆分子的價(jià)值。

陳小新仔細(xì)分析了強(qiáng)生的Ⅲ期試驗(yàn)為何結(jié)果不佳。他認(rèn)為，對于流感這種疾病，臨床試驗(yàn)應(yīng)該首先做輕中癥，但強(qiáng)生的Ⅲ期臨床試驗(yàn)直接做了重癥。

“重癥患者不僅涉及病毒問題，還涉及到免疫和細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴等更嚴(yán)重的問題。現(xiàn)在已經(jīng)上市的奧司他韋和瑪巴洛沙韋，針對重癥的Ⅲ期臨床都失敗了。強(qiáng)生在Ⅲ期臨床試驗(yàn)的失敗也在意料之中。”他說。

他始終認(rèn)為，眾生藥業(yè)的分子與強(qiáng)生的不同?！拔覀兎肿拥目共《净钚员萔X-787強(qiáng)數(shù)十倍，藥代特性也更好，他們一天給藥兩次，我們一天給藥一次。不能因?yàn)閺?qiáng)生失敗了，就認(rèn)為更好的同靶點(diǎn)分子也會失敗”。

希望賣出20億元

2025年5月，陳小新幾乎每幾分鐘都會刷新藥監(jiān)局的網(wǎng)站，“恨不得睡覺時(shí)間都要刷”。

2023年12月26日，昂拉地韋片新藥上市申請獲得受理。2024年11月，眾生睿創(chuàng)被要求補(bǔ)充藥學(xué)研究，陳小新率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)緊鑼密鼓地開展相關(guān)試驗(yàn)，20多天后提交了相關(guān)材料，接著又是半年的焦灼等待。

5月22日，陳小新刷新著網(wǎng)站，突然屏幕上跳出：“國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)昂拉地韋片上市”。他立刻沖出辦公室向眾生睿創(chuàng)董事長龍超峰匯報(bào)，“鞋都要跑掉了，當(dāng)時(shí)那種開心無法形容”。

反超強(qiáng)生的昂拉地韋，成為全球首款流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制劑。公告發(fā)出后的首個(gè)交易日，眾生藥業(yè)股價(jià)一字漲停，此后有所回落?！氨娚?chuàng)成立時(shí)，我們說要‘始于石龍，立足廣州，面向全球’，現(xiàn)在也算踐行了當(dāng)時(shí)立下的豪言壯志。”陳小新說，一家從東莞市石龍鎮(zhèn)走出的中國本土企業(yè)，做成了國際大藥廠都沒做出來的一款全球新藥，他感到非常自豪。

除了國內(nèi)市場，陳小新透露，如果情況允許，眾生睿創(chuàng)也會考慮昂拉地韋的license-out交易。

陳小新坦言，以眾生睿創(chuàng)現(xiàn)在的資金和團(tuán)隊(duì)，在國外做大規(guī)模臨床試驗(yàn)壓力不小。2022年2月，ZSP1273已經(jīng)獲得美國FDA新藥臨床試驗(yàn)許可。但受新冠疫情的影響，加上眾生睿創(chuàng)彼時(shí)把有限的資金與人力都投注在新冠藥來瑞特韋上市中，昂拉地韋在美國的臨床試驗(yàn)進(jìn)展緩慢。陳小新說，“未來我們也想找到海外合作伙伴，推動美國乃至一帶一路國家的臨床試驗(yàn)研究”。

從確定靶點(diǎn)到藥物獲批，昂拉地韋走了10年，投入數(shù)億資金。陳小新發(fā)現(xiàn)激動的心情慢慢平復(fù)了，接下來還要迎接醫(yī)保國談的挑戰(zhàn)。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年中國抗流感藥物市場規(guī)模已逼近200億元。頭豹研究院認(rèn)為，預(yù)計(jì)到2028年，流感藥市場規(guī)模將增加至269.1億元。

陳小新說，“有機(jī)構(gòu)預(yù)測，昂拉地韋的銷售峰值可能達(dá)到20億元。我認(rèn)為這是可能實(shí)現(xiàn)的”。

本次獲批的昂拉地韋片適用于成人單純性甲流，而適用于2—17歲單純性甲流患者的昂拉地韋顆粒，也已完成臨床Ⅱ期試驗(yàn)，眾生藥業(yè)稱將爭取早日完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

（作者 張英 實(shí)習(xí)記者 劉曉諾）